Une deuxième catégorie concernait la description du modèle fondé sur l`agent et certaines modifications, éclaircissements et analyses statistiques du modèle qui devaient être inclus. Nous avons abordé tous les changements suggérés. Important, nous utilisons maintenant les données que nous avons collectées pour améliorer les estimations des paramètres pour les simulations. Cela a abouti à une image globale raffinée qui est plus exacte. En outre, nous incluons maintenant une section supplémentaire de plusieurs pages (fichier supplémentaire 2) qui décrit les équations utilisées, décrit les paramètres avec plus d`informations sur la base pour choisir leurs valeurs, et fournit un pseudo-code similaire à ces sections trouvées dans deux Articles de McClennan et coll., 2015. Nous incluons maintenant aussi une section supplémentaire qui montre la sortie pour chaque contexte mutant plus en détail ainsi que plusieurs nouveaux chiffres qui démontrent d`autres caractéristiques comportementales du modèle. Grâce à des études portant notamment sur le disque d`aile/jambe de drosophile et sur le développement des membres des vertébrés au cours des dernières décennies, plusieurs modèles de modélisation ont été conçus pour expliquer comment se pose le profil proximal-distal, dorsal-ventral et antérieur-postérieur (Briscoe et Small, 2015). Par exemple, les compartiments pourraient être spécifiés en fonction de: (1) la présence de déterminants cellulaires, (2) la concentration d`un morphogène, (3) la durée d`exposition à une molécule de signalisation, et/ou (4) l`action du relais local ou de la signalisation d`inhibition mutuelle. Les spécifications pourraient émerger graduellement au cours de l`organogenèse ou par un processus biphasique avec des spécifications se produisant tôt dans une petite population de cellules suivies plus tard par l`expansion dans des compartiments (récemment examinés dans [Zhu et Mackem, 2017]). Dans cette étude, nous utilisons d`abord des souris génétiquement modifiées dans lesquelles la voie du hérisson (HH) et de l`apoptose est perturbée pour fournir des indices sur la façon dont deux segments de côtes sont modelés et poussent.

Nos expériences ont produit des résultats inattendus qui nous ont amenés à chercher une explication en utilisant la modélisation basée sur l`agent, une méthode de simulation basée sur la capacité d`une cellule à prendre des décisions en réponse à des stimuli. Nous avons conçu un ensemble de règles simples qui pourraient produire une grande variété de phénotypes potentiels qui ont ensuite motivé la collecte de nouvelles mesures biologiques. En utilisant un modèle raffiné, nous avons pu conclure que la structuration et la croissance complexes peuvent émerger à travers un ensemble de règles simples et de paramètres biologiquement soutenus. En outre, notre modèle ne nécessite pas que les cellules individuelles aient nécessairement reçu des informations positionnelles avant l`expression hh. Enfin, nous constatons que notre modèle est essentiellement biphasique, avec des événements précoces qui définissent la taille et le destin des populations progénitrices et des événements ultérieurs qui élargissent la population déjà spécifiée. Il reste une question ouverte quant au moment où la spécification proximale-distal se produit au cours du développement squelettique précoce. Deux hypothèses concurrentes, fondées sur des études sur le développement des membres, comprennent le modèle de spécification précoce et le modèle de zone de progression (examinés dans [Mariani et Martin, 2003; Bénazet et Zeller, 2009]). Dans le contexte de la nervure, nous privilégions un scénario de spécification précoce où se produit la spécification proximale-distale lorsque les cellules n`ont pas encore migré de longues distances à partir de la ligne médiane et les pools de progéniteur sont assez petits.

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